антырэтравірусныя прэпараты | iLive. Я жыву! Выдатна! :)

Антырэтравірусныя прэпараты павінны пачынацца прымацца пацыентам грунтуючыся на клініка-лабараторных паказаньнях. Інгібітары зваротнай транскриптазы - аналагі нуклеозидов Нуклеозидные аналагі маюць злёгку змене структуру натуральных нуклеозидов-тимидина, цитидина, аденозинаили гуанозина. Интрацеллюлярно пад дзеяннем клеткавых ферментаў гэтыя антырэтравірусныя прэпараты ператвараюцца ў актыўныя трифосфатных формы, зваротная транскриптаза ВІЧ памылкова выкарыстоўвае замест натуральных нуклеозидтрифосфатов для падаўжэння ланцуга ДНК. Аднак адрозненні ў структуры аналагаў і натуральных нуклеозидов робяць немагчымым далучэнне наступнага нуклеатыдаў ў рост ланцуга віруснай ДНК, што прыводзіць да яе тэрмінацыю. Найбольш вывучаны антырэтравірусных прэпаратаў, што ўключаецца ў комплекс супрацьвірусных сродкаў, з'яўляецца азидотимидин. Азидотимидин (3 "-азидо 2" 3 "-дидеокситимидин, АЗТ, зидовудин, ретровир; Glaxo-Smithklein) - сінтэтычныя антырэтравірусныя прэпараты, аналагі натуральнага нуклеозида тимидина - быў прапанаваны для лячэння пацыентаў з ВІЧ-інфекцыяй ў 1985 г. і доўгі час быў адным з найбольш эфектыўных супрацьвірусных сродкаў. у Расіі АЗТ выпускаецца пад камерцыйным назвай тимазид. Другі айчынны нуклеозидный аналаг Фосфазид таксама з'яўляецца вытворным азидотимидина, ён таксама зацверджаны для шырокага прымянення. Усярэдзіне клеткі АЗТ фосфорилируется, ператвараючыся ў актыўны метабаліт АЗТ-трифосфат, які канкурэнтна інгібіруе далучэння тимидина да расце ланцугу ДНК, якое ажыццяўляецца АД. замешчаны тимидинтрифосфат, АЗТ-трифосфат блакуе далучэнне наступнага нуклеатыдаў ў ланцугу ДНК, паколькі яго з "-азидогруппа не можа стварыць фосфодиэфирной сувязі. АЗТ явпяется селектыўным інгібітараў рэплікацыі ВІЧ-1 і ВІЧ-2 у CD4 Т-лімфацытах, макрофагов, манацыты, валодае здольнасцю пранікаць у ЦНС праз гематоэнцефаліческій бар'ер. АЗТ рэкамендаваны для лячэння ўсіх ВІЧ-станоўчых дарослых і падлеткаў з колькасцю С04-лімфацытаў менш за 500 / мм 3, а таксама дзяцей з ВІЧ-інфекцыяй. У апошнія гады АЗТ шырока выкарыстоўваецца для химиопрофилактики перынатальнай ВІЧ-інфекцыі. Гэтыя антырэтравірусныя прэпараты добра ўсмоктваюцца пры пероральном прыёме (да 60%). Перыяд полувыведенія з клеткі складае прыкладна 03:00. Назапашаны вопыт паказаў, што аптымальная доза складае 600 мг у суткі: па 200 мг 3 разы або па 300 мг 2 разу ў суткі, але, у залежнасці ад стадыі ВІЧ-інфекцыі, пераноснасці, можа быць зніжана да 300 мг / сут . На думку большасці еўрапейскіх даследчыкаў доза АЗТ 500 мг у суткі таксама можа разглядацца як аптымальная. АЗТ выводзіцца ныркамі, таму ў пацыентаў з хранічнай нырачнай недастатковасцю дозы павінны быць зніжаны. Дзецям антырэтравірусныя прэпараты прызначаюцца з разліку 90-180 мг / м2 кожныя 06:00. У праведзеных даследаваннях было паказана, што АЗТ выразна запавольвае рэплікацыю ВІЧ і прагрэсіі ВІЧ-інфекцыі ў пацыентаў з бессімптомнай і сімптаматычнай ВІЧ-інфекцыяй і паляпшае якасць жыцця, зніжаючы цяжар апартуністычных інфекцый і неўралагічных дысфункцый. Пры гэтым у арганізме павышаецца колькасць CD4 Т клетак і зніжаецца ўзровень віруснай нагрузкі. Пабочныя эфекты АЗТ ў асноўным звязаныя з неабходнасцю выкарыстання вялікіх доз і таксічнасцю для касцявога мозгу. Сярод іх адзначаюцца анемія, лейкапенія і іншыя сімптомы - стомленасць, сыпу, галаўныя болі, міяпатыі, млоснасць, бессань. Ўстойлівасць да АЗТ фармуецца ў большасці хворых пры працяглым прыёме (больш за 6 месяцаў). Для зніжэння выпрацоўкі рэзісцентный штамаў рэкамендуецца ўжыванне АЗТ ў камбінацыі з іншымі антырэтравіруснымі прэпаратамі. У наш час нароўні з АЗТ ў тэрапіі ВІЧ-інфекцыі прымяняюцца іншыя нуклеозидные антырэтравірусныя прэпараты і аналагі - диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир і комбивир. Диданозин (2 ", 3" -дидеоксиинозин, ddl, видекс; Bristol-Myers Squibb) - сінтэтычныя антырэтравірусныя прэпараты, аналагі пурынавых нуклеозида дезоксиаденозина быў другім антырэтравірусных агентам, зацверджаным для тэрапіі ВІЧ-інфекцыі ў 1991 годзе. Пасля пранікнення ў клетку, диданозин ператвараецца клеткавымі ферментамі ў актыўны дидеоксиаденозин-трифосфат, выяўляючы выяўленую анты ВІЧ-1 і анты ВІЧ-2 актыўнасць. Спачатку ddl выкарыстоўваўся ў дарослых пацыентаў з сімптаматычнай ВІЧ-інфекцыяй ў спалучэнні з распачатай раней АЗТ-тэрапіяй, у далейшым яго сталі ўжываць у спалучэнні з іншымі супрацьвіруснымі сродкамі, а таксама ў якасці монотерапіі. Рэкамендуемыя дозы для дарослых: больш за 60 кг вагі цела - 200 мгх2 разы на суткі, менш за 60 кг-125 мг 2 разы на суткі, для дзяцей - 90 - 150 мг / м2 кожныя 12:00. У цяперашні час ddl (видекс) прапанавана прызначаць 1 раз у суткі па 400 мг дарослым і 180-240 мг / кг у суткі дзецям. Эфектыўнасць ўпершыню распачатай ddl-монотерапіі ВІЧ-інфекцыі прыкладна такая ж, як АЗТ-монотерапіі. Аднак, па дадзеных Spruance SL et al. у пацыентаў, якія атрымлівалі АЗТ-монотерапіі, пераход на ddl-монотерапіі быў больш эфектыўным, чым працяг прыёму АЗТ. Па дадзеных Englund J. et al., Ddl, або адзін, або ў камбінацыі з АЗТ. быў больш эфектыўным, чым адзін АЗТ, у тэрапіі ВІЧ-інфекцыі ў дзяцей. Атрыманы дадзеныя аб тым, што in vitro диданозин (а таксама аналагі цитидина - зальцитабин і ламивудин) больш актыўны ў дачыненні да неактивированных мононуклеаров перыферычнай крыві, чым у актываваных клетках, у процівагу зидовудина і ставудина, таму рацыянальна выкарыстоўваць камбінацыі. Найбольш сур'ёзнымі пабочнымі эфектамі ddl з'яўляецца панкрэатыты, аж да развіцця панкрэанекрозам з смяротным зыходам, а таксама перыферычныя нейропатии, іх частата ўзрастае з павелічэннем дозы. Сярод іншых негатыўных праяў сустракаюцца парушэнні функцыі нырак, змены пячоначных тэстаў. З'яўленне такіх сімптомаў, як млоснасць, болі ў жываце, павелічэнне амілаза або ліпазы з'яўляецца паказаннем для перапынку ў ddl-тэрапіі да выключэння панкрэатыту. Такія антырэтравірусныя прэпараты, як дапсон, кетоконазол павінны прымацца за 2:00 да прыёму ddl, так як таблеткі ddl могуць душыць страўнікавую абсорбцыі дапсона і кетоконазола. Неабходна праяўляць асцярожнасць пры адначасовым пероральном ўжыванні ганцикловира з ddl, так як пры гэтым павялічваецца рызыка ўзнікнення панкрэатыту. Развіццё ddl-рэзісцентный штамаў ВІЧ ўзнікае пры працяглым прыёме. Даследаванні паказалі, што камбінацыя dd I / АЗТ ня папярэджвае ўзнікненне віруснай рэзістэнтнасці (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), аснижение адчувальнасці да АЗТ развіваецца з аднолькавай частатой у пацыентаў, якія атрымліваюць АЗТ-тэрапію або камбінацыю A3T / ddl. Зальцитабин (2 ', "-дидеоксицитидин, dd C, хивид; Hoffmann-La Roche) - Пиримидиновые аналаг нуклеозида цитидина, у якім гидроксильная група ц У палажэнні заменена атамам вадароду. Пасля пераўтварэнні ў актыўны 5 "-трифосфат пад дзеяннем клеткавых киназ ён становіцца канкурэнтнай інгібітараў зваротнай транскриптазы. Dd C быў ухвалены для ўжывання ў камбінацыі з АЗТ ў пацыентаў, раней не атрымоўвалі антырэтравірусную тэрапію, а таксама ў якасці монотерапіі для замены АЗТ ў асоб з прагрэсавальнай ВІЧ-інфекцыяй або з непераноснасцю АЗТ. у даследаваннях было паказана, што пры спалучэнні зальцитабина і зидовудина пэўна павялічвалася ўтрыманне CD4 + клетак больш чым на 50% ад зыходнага, памяншалася частата развіцця станаў, якія вызначаюць дыягназ СНІДу і смяротных зыходаў ў раней лячэння ВІЧ - інфіцыраваных пацыентаў і ў хворых, якія атрымлівалі супрацьвірусныя тэрапію. Працягласць тэрапіі склала ў сярэднім 143 тыдня (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996). Аднак, нягледзячы на ??тое, што шырокія клінічныя выпрабаванні прадэманстравалі добры тэрапеўтычны эфект пры адначасовым выкарыстанні dd C і АЗТ, у цяперашні час рэкамендуецца выкарыстоўваць dd C ў патройны тэрапіі, у якую ўваходзяць інгібітар протеазы. Рэкамендуемая доза для дарослых і падлеткаў складае 0,75 мг х 3 разы на суткі, дзецям да 13 гадоў 0,005-0,01 мг / кг кожныя 8:00. Частымі пабочнымі праявамі з'яўляюцца галаўны боль, слабасць, засмучэнні ЖКТ. Гэтыя антырэтравірусныя прэпараты маюць найбольш характэрныя ўскладненні - перыферычныя нейропатии, якія сустракаюцца ў пацыентаў з прасунутай ВІЧ-інфекцыяй прыкладна ў 1/3 выпадкаў. У 1% асоб, якія атрымліваюць dd C, развіваюцца панкрэатыты. Рэдка сустракаюцца ўскладненні - стеатоз печані, язвы ротавай паражніны або стрававода, кардыяміяпатыі. Лекавыя ўзаемадзеяння: сочетанное прымяненне dd C з некаторымі прэпаратамі (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронідазол, рибавирин, винкристин і інш.) Павялічвае рызыка ўзнікнення перыферычных нейропатии. Ўвядзенне пентамидина можа выклікаць панкрэатыт, таму не рэкамендуецца яго прымяненне адначасова з dd C. рэзістэнтнасць да dd C развіваецца прыкладна на працягу аднаго года лячэння. Сумеснае выкарыстанне dd C з АЗТ ня папярэджвае развіцця рэзістэнтнасці. Магчымая перакрыжаваная рэзістэнтнасць з іншымі нуклеозидными аналагамі (ddl, d4T, ЗТС) (Am FAR "s AIDS / HIV treatment directory, 1997). Ставудип (2" 3 "-дидегидро-2", 3 "-деокситимидин, d4T, ЗЕРИТ; Bristol -Myers Squibb) - антырэтравірусныя прэпараты, аналагі прыроднага нуклеозидатимидина. Актыўны ў дачыненні да ВІЧ-1 і ВІЧ-2. ставудин фосфорилируется ў ставудин-5 "-трифосфат з дапамогай клеткавых киназ і інгібіруе вірусную рэплікацыю двума шляхамі: ингибируя зваротнай транскриптазы і шляхам перапынення фарміруецца ланцуга ДНК. Не рэкамендуецца выкарыстоўваць ставудин сумесна з зидовудином (АЗТ), т. Да Яны канкуруюць за адны і тыя ж клеткавыя ферменты. Аднак ЗЕРИТ паспяхова можна ўжываць у тых выпадках, калі тэрапія зидовудином ня паказаная ці яе неабходна замяніць. Тэрапеўтычны эфект ставудину ўзмацняецца пры прызначэнні яго сумесна з диданозином, ламивудином і інгібітарамі протеазы. Зеритами мае ўласцівасць пранікаць у ЦНС, папярэджваючы развіццё ВІЧ-дэменцыі. Дозы для дарослых і падлеткаў: больш за 60 кг вагі -40 мг 2 разы на суткі, 30 - 60 кг веса- 30 мг 2 разы на суткі. Нядаўна гэтыя антырэтравірусныя прэпараты былі зацверджаны для выкарыстання пры ВІЧ-інфекцыі ў дзяцей у дозе 1 мг / кг кожныя 00:00 пры вазе дзіцяці менш за 30 кг. Сярод пабочных з'яў зеритами адзначаюць парушэнне сну, скурныя высыпанні, галаўныя болі, засмучэнні ЖКТ. Рэдкім, але найбольш цяжкім праявай таксічнасці з'яўляецца дозозависимы перыферычная нейропатия. часам адзначаецца павышэнне ўзроўню пячоначных ферментаў. Выпадкі ўзнікнення d4T - рэзістэнтнасці сустракаліся рэдка. Зеритами і видекс былі адобраны FDA ў якасці тэрапіі першай лініі ВІЧ-інфекцыі. На думку S. Moreno (2002) рэзістэнтнасць да d4T развіваецца больш павольна, чым у АЗТ. У цяперашні час вылучаюць тры асноўныя пабочных эфекту, звязаныя з парушэннем абмену ліпідаў: липоатрофия. липодистрофия і липогипертрофия. Адно з даследаванняў паказала значныя адрозненні паміж d4T і АЗТ ў хворых з липоатрофии, але без гіпертрафіі, іншае даследаванне паказала падобную частату липодистрофии, што сустракаецца пры лячэнні d4T і АЗТ. Форма d4T для прыёму 1 раз у дзень (100 мг у таблетцы) (ЗЕРИТ PRC) зручная і з'яўляецца аптымальнай для захавання прыхільнасці і можа палепшыць клінічныя наступствы. Ламивудин (2 ", 3" -дидеокси-3 "-таацитидин, ЗТС, эпивир; Glaxo Smith Kline) выкарыстоўваецца пры ВІЧ-інфекцыі з 1995 года. Ўнутрыклеткавага гэтыя антырэтравірусныя прэпараты фосфорилируются ў актыўны 5" -трифосфат з перыядам полувыведенія з клеткі ад 10 , 5 да 15,5 гадзін. Актыўны L-TP канкуруе з натуральным деоксицитидин-трифосфатом за далучэнне да расце ланцуга провирусной ДНК, душачы такім чынам АД ВІЧ. Антырэтравірусныя прэпараты валодаюць высокай біодоступность пры пероральном прыёме (86%), выводзіцца ныркамі, прымаецца па 150 мг двойчы ў суткі (для дарослых і падлеткаў вагой больш за 50 кг), дзецям да 13 гадоў прызначаецца па 4 мг / кг кожныя 12:00. Ўстаноўлена сінэргізму дзеянні ламивудина і ретровира. Пры сочетанной тэрапіі затрымліваецца з'яўленне рэзістэнтнасць да хіміятэрапіі штамаў ВІЧ. Добры антывірусны эфект адзначаны таксама пры выкарыстанні ЗТС ў спалучэнні з d4T і інгібітарамі протеазы. Ламивудин паспяхова выкарыстоўваецца для лячэння не толькі ВІЧ-інфекцыі, але і хранічнага віруснага гепатыту В. Перавага ламивудина у параўнанні з іншымі інгібітарамі зваротнай транскриптазы заключаецца ў магчымасці выкарыстання 2 разы на суткі, што значна палягчае правядзенне камбінаванай тэрапіі. Вывучаецца выкарыстанне камбінацый АЗТ / ЗТС і АЗТ / ВТС / индинавир пры ВІЧ-інфекцыі ў дзяцей. Таксічнасць ламивудина мінімальная. Пры яго прыёме могуць адзначацца такія сімптомы як галаўны боль, млоснасць, дыярэя, нейропатия, нейтропения, анемія. Вядома, што рэзістэнтнасць да ЗТС фармавалася ў пацыентаў, якія прымалі антырэтравірусныя прэпараты больш за 12 тыдняў. Фірма Glaxo Smith Kline таксама вырабляе комбинированнние антырэтравірусныя прэпараты - комбивир, адна таблетка якога змяшчае два нуклеозидных аналага-ретровир (зидовудин) - 300 мг і эпивир (ламивудин) - 150 мг. Комбивир прымаецца па 1 таб. двойчы ў суткі, што значна спрашчае правядзенне камбінаванай тэрапіі. Антырэтравірусныя прэпараты добра спалучаюцца з іншымі сродкамі і праяўляе максімальныя супрессивное ўласцівасці ў патройны тэрапіі, рэкамендаваны для ВІЧ-станоўчых пацыентаў, пачаткоўцаў супрацьвірусныя тэрапію, ці ўжо атрымлівалі іншыя антырэтравірусныя прэпараты. Комбивир выразна запавольвае прагрэсіі ВІЧ-інфекцыі і зніжае смяротнасць. Найбольш частымі пабочнымі эфектамі Комбивир з'яўляюцца галаўны боль (35%), млоснасць (33%), стому / недамаганне (27%), назальные прыкметы і сімптомы (20%), а таксама праявы, звязаныя непасрэдна з ўваходзяць у яго склад зидовудином , такія як нейтропения, анемія, пры працяглым ужыванні - міяпатыямі. Комбивир не рэкамендуецца прызначаць дзецям да 12 гадоў, пацыентам, вага якіх менш 110 фунтаў (прыкладна 50 кг), хворым з нырачнай недастатковасцю. Азидотимидин (ретровир), хивид (зальцитабин), видекс (диданозин), ламивудин (эпивир), ставудин (ЗЕРИТ), комбивир, зацверджаныя да ўжывання ў нашай краіне. У цяперашні час прайшоў клінічныя выпрабаванні яшчэ адзін новыя лекі з групы нуклеозидных аналагаў - абакавир. Абакавир або зиаген (Glaxo Smith Kline) - антырэтравірусныя прэпараты, аналагі натуральнага гуанозина, валодае унікальнымі унутрыклеткавыя шляху фасфаралявання, што адрознівае яго ад папярэдніх нуклеозидных аналагаў. Прымаецца ў дозе 300 мг 2 разы на суткі. Мае добрую біодоступность пры пероральном прыёме, які пранікае ў ЦНС. Даследаванні паказалі, што пры монотерапіі абакавир значна зніжаў ўзровень віруснай нагрузкі, а ў спалучэнні з АЗТ і ЗТС, а таксама з інгібітарамі протеазы (рітонавір, индинавир, фортоваза, нелфинавир, ампренавир) узровень віруснай нагрузкі станавіўся невызначальнае. Клінічныя даследаванні паказалі, што пацыенты, якія знаходзяцца на ddl - ці d4T - тэрапіі лепш рэагавалі на даданне абакавиру, чым тыя, што атрымлівалі АЗТ, або АЗТ / ВТС. Пераноснасць абакавиру ў цэлым добрая. Пры яго ўжыванні часам ўзнікалі алергічныя рэакцыі (2-5%), нейтропения, скурныя высыпанні, млоснасць, галаўныя або чэраўны болю, дыярэя, аднак несвоечасова выяўленыя гіперадчувальнымі рэакцыі могуць прывесці да сур'ёзных наступстваў або нават смерці хворага. Праведзеныя клінічныя выпрабаванні не выявілі якіх-небудзь перакрыжаванага ўзаемадзеяння абакавиру з іншымі антырэтравіруснымі прэпаратамі. Пры правядзенні монотерапіі абакавиром працягу 12-24 тыдняў былі адзначаны рэдкія выпадкі фарміравання рэзісцентный штамаў ВІЧ, аднак, АЗТ-тэрапія або ЗТС-тэрапія могуць выклікаць перакрыжаванае рэзістэнтнасць да абакавиру. Адефовир-дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) - першыя антырэтравірусныя прэпараты нуклеотидного аналага, ужо змяшчае ў сваім складзе монофосфатную групу (адэназін-монофосфат), што палягчае далейшыя этапы фасфаралявання, што і робіць яго больш актыўным у дачыненні да шырокага спектру клетак, асабліва спачываюць. Адефовир валодае доўгім перыядам паўраспаду ў клетцы, што дазваляе выкарыстоўваць антырэтравірусныя прэпараты адзін раз у суткі ў дозе 1200 мг. Выводзіцца ныркамі. Ўзаемадзеяння Адефовир з іншымі супрацьвіруснымі агентамі да цяперашняга часу вывучаны недастаткова. Устаноўлена, што адефовир праяўляе актыўнасць у дачыненні да іншых вірусных агентаў, такіх як вірус гепатыту В і цітомегаловірус (ЦМВ), што робіць яго перспектыўным ў выкарыстанні ў хворых ВІЧ-інфекцыяй з вірусным гепатытам В і ЦМВ-інфекцыяй. Распрацаваны і падрыхтаваны для клінічнай апрабацыі новых антырэтравірусныя прэпараты кампаніі Glaxo Smith Kline-Тризивир, які ўключае 300 мгретровира, 150 мг Эпивир і 300 мг абакавиру, рэкамендаваны да ўжывання па 1 табл. 2 разы на дзень. Ўвядзенне ў комбивир яшчэ аднаго з найбуйнейшых нуклеозидных інгібітараў зваротнай транскриптазы - абакавиру дазволіць пераадолець фарміравання рэзістэнтнасці да Ретровир і Эпивир.